Храм был построен в начале XIX века по просьбе и на средства жителей нового города Симферополя. Христианское население Симферополя крайне нуждалось в просторном храме, так как маленькая Константино-Еленинская церковь не могла уже вместить всех прихожан.
Строительство нового храма началось в 1805 году. 8 ноября 1806 года новую церковь освятили. Она представляла собой деревянное прямоугольное здание, над западной стороной возвышалась колокольня, с восточной находилась пятигранная апсида. Восемь столбов делили внутреннее пространство на три нефа, из которых центральный самый широкий. В храме не было росписей, главным его украшением являлся иконостас. Колокола для Петропавловской церкви были отлиты из меди, оставшейся после уничтожения монетного двора Ак-Мечети.
Более 20 лет звон колоколов созывал прихожан Петропавловского храма на молитвы. За эти годы он обветшал, и его закрыли. В городе построили новый кафедральный Александро-Невский собор, куда передали колокола, церковную утварь, ризницу.
Во второй половине XIX века в Крыму стараниями Преосвященного Иннокентия открывается новая епархия Православной Церкви. Окрепли позиции христианства на полуострове, началось активное строительство новых и реконструкция старых церквей. В 1865 году симферопольцы решили возродить Петропавловский храм.
Проект нового храма разработал петербургский архитектор К.Лазарев. Старую деревянную церковь разобрали, и на её месте 29 июня 1866 года заложили новое здание храма. Прихожане участвовали в его строительстве. В августе 1866 года строительство церкви было завершено, но ещё 4 года продолжались отделочные работы. Внешний вид храма изменился: он был построен в виде креста, вытянутого с запада на восток, собор значительно расширился, наполнился светом благодаря 12 окнам, устроенным в барабане.
Наконец все работы были завершены, и 16 августа 1870 года собор вновь распахнул врата для своих прихожан. При храме с 1868 года существовало церковно-приходское попечительство и два училища - мужское и женское.
В 1937 году богослужение в Петропавловском соборе прекратилось. Разобрали купол и колокольню, в храме устроили склад.
Восстановление собора началось только в 1980-е годы. Автором проекта стала архитектор О.И. Сергеева, а работы выполнялись ЗАО «Крымреставрация».
Современный архитектурный облик собора соединяет элементы разных стилей: классические формы органически сочетаются с формами древнерусского зодчества. Высокие окна украшены белокаменными наличниками. Верхнюю часть здания украшает ступенчатый карниз и закомары, в которых устроены круглые ниши. Венчает здание световой барабан с куполом «луковичной» формы.
При входе в собор устроена паперть - крыльцо. Каменная лестница ведёт к входу, над которым вытянулась к небу стройная колокольня. Главный вход обрамлён тонкими полуколоннами, радуют глаз яркие мозаичные изображения Иисуса Христа, святых Петра и Павла, в честь которых назван храм.
Внутреннее убранство храма великолепно. В храме два придела: в честь святого Иоанна Кронштадтского и святого Серафима Саровского. С 2003 года Петропавловскому собору придан статус кафедрального.